Quelle: WuXi AppTec

Der Bereich der RNA-Therapie hat in den letzten Jahren einen explosiven Trend gezeigt-Allein in den letzten 5 Jahren wurden 11 RNA-Therapien von der FDA zugelassen, und diese Zahl übersteigt sogar die Summe der bisher zugelassenen RNA-Therapien!Im Vergleich zu herkömmlichen Therapien kann die RNA-Therapie schnell zielgerichtete Therapien mit einer höheren Erfolgsquote entwickeln, sofern die Gensequenz des Ziels bekannt ist.Andererseits stehen die meisten RNA-Therapien immer noch nur zur Behandlung seltener Krankheiten zur Verfügung, und die Entwicklung solcher Therapien steht immer noch vor zahlreichen Herausforderungen im Hinblick auf die Dauerhaftigkeit, Sicherheit und Verabreichung der Therapie.Im heutigen Artikel wird dieDas Content-Team von WuXi AppTec wird die Fortschritte im Bereich der RNA-Therapie im vergangenen Jahr Revue passieren lassen und gemeinsam mit den Lesern auf die Zukunft dieses aufstrebenden Bereichs blicken.

▲ 11 RNA-Therapien oder Impfstoffe wurden in den letzten 5 Jahren von der FDA zugelassen

Von seltenen Krankheiten bis hin zu häufigen Krankheiten blühen mehr Blumen

Bei der neuen Kronenepidemie wurde der mRNA-Impfstoff aus dem Nichts geboren und erregte große Aufmerksamkeit in der Industrie.Nach demNach dem Durchbruch bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen Infektionskrankheiten besteht eine weitere große Herausforderung für die mRNA-Technologie darin, den Anwendungsbereich für die Behandlung und Prävention weiterer Krankheiten zu erweitern.
Darunter,Individualisierte Krebsimpfstoffe sind ein wichtiges Anwendungsfeld der mRNA-Technologie, und wir haben in diesem Jahr auch positive klinische Ergebnisse mehrerer Krebsimpfstoffe gesehen.Erst in diesem Monat wurde der von Moderna und Merck gemeinsam entwickelte individualisierte Krebsimpfstoff in Kombination mit dem PD-1-Hemmer Keytruda vorgestellt.das Risiko reduziertbei Patienten mit Melanomen im Stadium III und IV nach vollständiger Tumorresektion um 44 % (im Vergleich zur Keytruda-Monotherapie).In der Pressemitteilung wurde darauf hingewiesen, dass dies das erste Mal sei, dass ein mRNA-Krebsimpfstoff in einer randomisierten klinischen Studie Wirksamkeit bei der Behandlung von Melanomen gezeigt habe, was ein Meilenstein in der Entwicklung von mRNA-Krebsimpfstoffen sei.
Darüber hinaus können mRNA-Impfstoffe auch die therapeutische Wirkung der Zelltherapie verstärken.Eine Studie von BioNTech wies beispielsweise darauf hin, dass Patienten zunächst eine niedrige Dosis einer CLDN6-zielgerichteten CAR-T-Therapie erhaltenBNT211Nach der Injektion eines für CLDN6 kodierenden mRNA-Impfstoffs können sie CAR-T-Zellen in vivo stimulieren, indem sie CLDN6 auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen exprimieren.Verstärkung, wodurch die Antikrebswirkung verstärkt wird.Vorläufige Ergebnisse zeigten, dass 4 von 5 Patienten, die die Kombinationstherapie erhielten, eine teilweise Remission oder 80 % erreichten.

Neben der mRNA-Therapie haben auch die Oligonukleotidtherapie und die RNAi-Therapie gute Ergebnisse bei der Erweiterung des Krankheitsspektrums erzielt.Bei der Behandlung chronischer Hepatitis B können fast 30 % der Patienten nach Anwendung der Antisense-Oligonukleotidtherapie in vivo kein Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-B-Virus-DNA nachweisenBepirovirsen, gemeinsam von GSK und Ionis entwickeltfür 24 Wochen.Bei einigen Patienten waren diese Hepatitis-B-Marker auch 24 Wochen nach Beendigung der Behandlung noch nicht im Körper nachweisbar.
Zufälligerweise die RNAi-TherapieVIR-2218, das gemeinsam von Vir Biotechnology und Alnylam entwickelt wurde, wurde kombiniertmit Interferon α und in klinischen Phase-2-Studien konnten etwa 30 % der Patienten mit chronischer Hepatitis B auch kein Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) nachweisen.Darüber hinaus entwickelten diese Patienten Antikörper gegen das Hepatitis-B-Protein, was eine positive Reaktion des Immunsystems zeigte.Zusammenfassend weist die Industrie darauf hin, dass die RNA-Therapie der Schlüssel zu einer funktionellen Heilung von Hepatitis B sein könnte.
Dies könnte erst der Anfang einer RNA-Therapie für häufige Krankheiten sein.Laut der Forschungs- und Entwicklungspipeline von Alnylam werden auch RNAi-Therapien zur Behandlung von Bluthochdruck, Alzheimer und nichtalkoholischer Steatohepatitis entwickelt, und es lohnt sich, in die Zukunft zu blicken.

Durchbrechen des Engpasses bei der Bereitstellung von RNA-Therapie

Die Bereitstellung der RNA-Therapie ist einer der Engpässe, die ihre Anwendung einschränken.Wissenschaftler entwickeln außerdem verschiedene Technologien, um die RNA-Therapie gezielt auf andere Organe und Gewebe als die Leber anzuwenden.
Eine der möglichen Methoden besteht darin, therapeutische RNAs mit gewebespezifischen Molekülen zu „binden“.Beispielsweise gab Avidity Biosciences kürzlich bekannt, dass seine Technologieplattform monoklonale Antikörper an Oligonukleotide koppeln kannsiRNAs effektiv binden.zum Skelettmuskel geschickt.In der Pressemitteilung wurde darauf hingewiesen, dass es sich hierbei um das erste Mal handelt, dass siRNA erfolgreich gezielt an menschliches Muskelgewebe abgegeben werden kann, was einen großen Durchbruch auf dem Gebiet der RNA-Therapie darstellt.

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Neben der Antikörper-Konjugationstechnologie „modernisieren“ auch eine Reihe von Unternehmen, die Lipid-Nanopartikel (LNP) entwickeln, solche Träger.Zum Beispiel, ReCode Therapeuticnutzt seine einzigartige Selective Organ Targeting LNP-Technologie (SORT), um eine Vielzahl unterschiedlicher Arten von RNA-Therapie an Lunge, Milz, Leber und andere Organe abzugeben.In diesem Jahr gab das Unternehmen den Abschluss einer Serie-B-Finanzierungsrunde in Höhe von 200 Millionen US-Dollar bekannt, an der sich die Risikokapitalabteilungen von Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi und anderen großen Pharmaunternehmen beteiligten.Kernal Biologics, das in diesem Jahr ebenfalls eine Serie-A-Finanzierung in Höhe von 25 Millionen US-Dollar erhielt, entwickelt ebenfalls LNPs, die sich nicht in der Leber ansammeln, sondern mRNA an Zielzellen wie das Gehirn oder bestimmte Tumore liefern können.
Auch Orbital Therapeutics, das in diesem Jahr sein Debüt feierte, sieht die Bereitstellung der RNA-Therapie als eine wichtige Entwicklungsrichtung.Durch die Integration von RNA-Technologie und Abgabemechanismen hofft das Unternehmen, eine einzigartige RNA-Technologieplattform aufzubauen, die die Persistenz und Halbwertszeit innovativer RNA-Therapeutika verlängern und sie an eine Vielzahl unterschiedlicher Zell- und Gewebetypen liefern kann.

Im historischen Moment entsteht eine neue Art der RNA-Therapie

Bis zum 21. Dezember dieses Jahres gab es im Bereich der RNA-Therapie 31 Frühphasenfinanzierungsveranstaltungen (Einzelheiten finden Sie in der Methodik am Ende des Artikels), an denen 30 Spitzenunternehmen beteiligt waren (ein Unternehmen erhielt zweimal eine Finanzierung), mit einem Gesamtfinanzierungsbetrag von 1,74 Milliarden US-Dollar.Die Analyse dieser Unternehmen zeigt, dass die Anleger optimistischer gegenüber den Spitzenunternehmen sind, von denen erwartet wird, dass sie viele Herausforderungen der RNA-Therapie lösen, um das Potenzial der RNA-Therapie voll auszuschöpfen und mehr Patienten zu helfen.
Und es gibt aufstrebende Unternehmen, die völlig neue Arten von RNA-Therapeutika entwickeln.Im Gegensatz zu herkömmlichen Oligonukleotiden, RNAi oder mRNA, wird erwartet, dass die von diesen Unternehmen entwickelten neuen Arten von RNA-Molekülen den Engpass bestehender Therapien überwinden werden.
Zirkuläre RNA ist einer der Hotspots der Branche.Im Vergleich zu linearer mRNA kann die von einem Spitzenunternehmen namens Orna Therapeutics entwickelte zirkuläre RNA-Technologie die Erkennung durch das angeborene Immunsystem und Exonukleasen vermeiden, was nicht nur die Immunogenität deutlich verringert, sondern auch eine höhere Stabilität aufweist.Darüber hinaus ist die gefaltete Konformation zirkulärer RNA im Vergleich zu linearer RNA kleiner und es kann mehr zirkuläre RNA mit demselben LNP beladen werden, was die Abgabeeffizienz der RNA-Therapie verbessert.Diese Merkmale könnten dazu beitragen, die Wirksamkeit und Haltbarkeit von RNA-Therapeutika zu verbessern.
In diesem Jahr schloss das Unternehmen eine Serie-B-Finanzierungsrunde in Höhe von 221 Millionen US-Dollar ab und erreichte außerdem einen Forschungs- und ForschungsabschlussEntwicklungskooperation mit Merck im Umfang von bis zu 3,5 Milliarden US-Dollar.Darüber hinaus nutzt Orna auch zirkuläre RNA, um direkt eine CAR-T-Therapie bei Tieren zu erzeugen, und vervollständigt damit den NachweisKonzept.
Neben zirkulärer RNA wird auch die selbstverstärkende mRNA-Technologie (samRNAs) von Investoren bevorzugt.Diese Technologie basiert auf dem Selbstamplifikationsmechanismus von RNA-Viren, der die Replikation von samRNA-Sequenzen im Zytoplasma induzieren kann, wodurch die Expressionskinetik von mRNA-Therapeutika verlängert und dadurch die Häufigkeit der Verabreichung verringert wird.Im Vergleich zu herkömmlicher linearer mRNA ist samRNA in der Lage, ähnliche Proteinexpressionsniveaus bei etwa zehnfach niedrigeren Dosen aufrechtzuerhalten.In diesem Jahr erhielt RNAimmune, das sich auf die Entwicklung dieses Bereichs konzentriert, eine Serie-A-Finanzierung in Höhe von 27 Millionen US-Dollar.
Auch auf die tRNA-Technologie kann man sich freuen.Die tRNA-basierte Therapie kann das falsche Stoppcodon „ignorieren“, wenn die Zelle das Protein produziert, sodass das normale Protein voller Länge produziert wird.Da es weitaus weniger Arten von Stoppcodons als assoziierte Krankheiten gibt, hat die tRNA-Therapie das Potenzial, eine einzige Therapie zu entwickeln, die viele Krankheiten behandeln kann.In diesem Jahr hat hC Bioscience, das sich auf die tRNA-Therapie konzentriert, insgesamt 40 Millionen US-Dollar in einer Serie-A-Finanzierung eingesammelt.

EPilog

Als neues Behandlungsmodell hat die RNA-Therapie in den letzten Jahren eine rasante Entwicklung erlebt und viele Therapien wurden zugelassen.Aus den neuesten Entwicklungen in der Branche geht hervor, dass modernste RNA-Therapien das Spektrum der Krankheiten, die mit solchen Therapien behandelt werden können, erweitern, verschiedene Engpässe bei der gezielten Verabreichung überwinden und neue RNA-Moleküle entwickeln, um die Einschränkungen bestehender Therapien hinsichtlich Wirksamkeit und Haltbarkeit zu überwinden.mehrere Herausforderungen.In dieser neuen Ära der RNA-Therapie könnten diese Spitzenunternehmen in den nächsten Jahren in den Fokus der Branche rücken.

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