Quelle: Medical Micro
Nach dem COVID-19-Ausbruch wurden schnell zwei mRNA-Impfstoffe zur Vermarktung zugelassen, was der Entwicklung von Nukleinsäure-Medikamenten mehr Aufmerksamkeit verschaffte.In den letzten Jahren wurden zu einer Reihe von Nukleinsäure-Medikamenten, die das Potenzial haben, Blockbuster-Medikamente zu werden, klinische Daten veröffentlicht, die Herz- und Stoffwechselerkrankungen, Lebererkrankungen und eine Vielzahl seltener Krankheiten abdecken.Es wird erwartet, dass Nukleinsäure-Medikamente die nächsten niedermolekularen Medikamente und Antikörper-Medikamente werden.Die drittgrößte Drogenart.
Kategorie der Nukleinsäure-Arzneimittel
Nukleinsäure ist eine biologische makromolekulare Verbindung, die durch die Polymerisation vieler Nukleotide entsteht und eine der grundlegendsten Substanzen des Lebens ist.Nukleinsäuremedikamente sind eine Vielzahl von Oligoribonukleotiden (RNA) oder Oligodesoxyribonukleotiden (DNA) mit unterschiedlichen Funktionen, die direkt auf krankheitsverursachende Zielgene oder Ziel-mRNAs einwirken können, um Krankheiten auf Genebene zu behandeln.
▲Der Syntheseprozess von DNA über RNA bis hin zu Protein (Bildquelle: bing)
Derzeit umfassen die wichtigsten Nukleinsäure-Medikamente Antisense-Nukleinsäure (ASO), Small Interfering RNA (siRNA), microRNA (miRNA), Small Activating RNA (saRNA), Messenger RNA (mRNA), Aptamer und Ribozym., Antikörper-Nukleinsäure-konjugierte Arzneimittel (ARC) usw.
Neben mRNA hat in den letzten Jahren auch die Forschung und Entwicklung anderer Nukleinsäure-Medikamente mehr Aufmerksamkeit erhalten.Im Jahr 2018 wurde das weltweit erste siRNA-Medikament (Patisiran) zugelassen, und es war das erste Nukleinsäure-Medikament, das das LNP-Abgabesystem nutzte.In den letzten Jahren hat sich auch die Marktgeschwindigkeit von Nukleinsäure-Arzneimitteln beschleunigt.Allein im Zeitraum 2018–2020 gab es vier siRNA-Medikamente, drei ASO-Medikamente wurden zugelassen (FDA und EMA).Darüber hinaus befinden sich in Aptamer, miRNA und anderen Bereichen auch viele Medikamente im klinischen Stadium.
Vorteile und Herausforderungen von Nukleinsäure-Medikamenten
Seit den 1980er Jahren hat die Forschung und Entwicklung zielgerichteter neuer Medikamente schrittweise zugenommen und es wurde eine große Anzahl neuer Medikamente entdeckt.Traditionelle niedermolekulare chemische Medikamente und Antikörpermedikamente üben beide pharmakologische Wirkungen aus, indem sie an Zielproteine binden.Die Zielproteine können Enzyme, Rezeptoren, Ionenkanäle usw. sein.
Obwohl niedermolekulare Arzneimittel die Vorteile einer einfachen Herstellung, oralen Verabreichung, besserer pharmakokinetischer Eigenschaften und einer einfachen Passage durch Zellmembranen bieten, wird ihre Entwicklung von der Arzneimittelfähigkeit des Zielproteins beeinflusst (und davon, ob das Zielprotein die entsprechende Taschenstruktur und -größe aufweist)., Tiefe, Polarität usw.);Laut einem Artikel in Nature2018 können nur 3.000 der etwa 20.000 im menschlichen Genom kodierten Proteine Medikamente sein, und nur für 700 wurden entsprechende Medikamente entwickelt (hauptsächlich niedermolekulare Chemikalien).
Der größte Vorteil von Nukleinsäure-Arzneimitteln besteht darin, dass unterschiedliche Arzneimittel nur durch Änderung der Basensequenz der Nukleinsäure entwickelt werden können.Im Vergleich zu Arzneimitteln, die auf herkömmlicher Proteinebene wirken, ist der Entwicklungsprozess einfach, effizient und biologisch spezifisch.Im Vergleich zur Behandlung auf genomischer DNA-Ebene besteht bei Nukleinsäuremedikamenten kein Risiko einer Genintegration und sie sind zum Zeitpunkt der Behandlung flexibler.Das Medikament kann abgesetzt werden, wenn keine Behandlung erforderlich ist.
Nukleinsäure-Medikamente haben offensichtliche Vorteile wie hohe Spezifität, hohe Effizienz und Langzeitwirkung.Allerdings stehen Nukleinsäuremedikamente trotz vieler Vorteile und beschleunigter Entwicklung auch vor verschiedenen Herausforderungen.
Eine davon ist die RNA-Modifikation, um die Stabilität von Nukleinsäure-Arzneimitteln zu erhöhen und die Immunogenität zu verringern.
Die zweite ist die Entwicklung von Trägern, um die Stabilität der RNA während des Nukleinsäuretransferprozesses und der Nukleinsäure-Arzneimittel sicherzustellen, um Zielzellen/Zielorgane zu erreichen;
Der dritte Punkt ist die Verbesserung des Arzneimittelverabreichungssystems.Wie kann das Arzneimittelverabreichungssystem verbessert werden, um mit niedrigen Dosen die gleiche Wirkung zu erzielen?
Chemische Modifikation von Nukleinsäure-Arzneimitteln
Exogene Nukleinsäure-Medikamente müssen zahlreiche Hindernisse überwinden, um in den Körper zu gelangen und dort eine Rolle zu spielen.Diese Hindernisse haben auch zu Schwierigkeiten bei der Entwicklung von Nukleinsäure-Arzneimitteln geführt.Mit der Entwicklung neuer Technologien konnten einige Probleme jedoch bereits durch chemische Modifikation gelöst werden.Und der Durchbruch in der Technologie der Verabreichungssysteme hat eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung von Nukleinsäure-Arzneimitteln gespielt.
Chemische Modifikationen können die Fähigkeit von RNA-Arzneimitteln verbessern, dem Abbau durch endogene Endonukleasen und Exonukleasen zu widerstehen, und die Wirksamkeit von Arzneimitteln erheblich steigern.Bei siRNA-Arzneimitteln kann eine chemische Modifikation auch die Selektivität ihrer Antisense-Stränge verbessern, um die RNAi-Aktivität außerhalb des Ziels zu reduzieren und physikalische und chemische Eigenschaften zu ändern, um die Abgabefähigkeiten zu verbessern.
1. Chemische Modifikation von Zucker
Im frühen Stadium der Entwicklung von Nukleinsäure-Arzneimitteln zeigten viele Nukleinsäureverbindungen in vitro eine gute biologische Aktivität, ihre Aktivität in vivo war jedoch stark reduziert oder ging vollständig verloren.Der Hauptgrund liegt darin, dass unmodifizierte Nukleinsäuren leicht durch Enzyme oder andere körpereigene Substanzen im Körper abgebaut werden.Die chemische Modifikation von Zucker umfasst hauptsächlich die Modifikation der 2-Position-Hydroxylgruppe (2'OH) des Zuckers zu Methoxy (2'OMe), Fluor (F) oder (2'MOE).Diese Modifikationen können erfolgreich die Aktivität und Selektivität steigern, Off-Target-Effekte reduzieren und Nebenwirkungen reduzieren.
▲Chemische Modifikation von Zucker (Bildquelle: Referenz 4)
2. Modifikation des Phosphorsäuregerüsts
Die am häufigsten verwendete chemische Modifikation des Phosphatrückgrats ist Phosphorothioat, d. h. ein nicht verbrückender Sauerstoff im Phosphatrückgrat des Nukleotids wird durch Schwefel ersetzt (PS-Modifikation).Die PS-Modifikation kann dem Abbau von Nukleasen widerstehen und die Wechselwirkung von Nukleinsäure-Arzneimitteln und Plasmaproteinen verstärken.Bindungskapazität, Verringerung der renalen Clearance und Verlängerung der Halbwertszeit.
▲Umwandlung von Phosphorothioat (Bildquelle: Referenz 4)
Obwohl PS die Affinität von Nukleinsäuren und Zielgenen verringern kann, ist die PS-Modifikation hydrophober und stabiler und stellt daher immer noch eine wichtige Modifikation bei der Beeinträchtigung kleiner Nukleinsäuren und Antisense-Nukleinsäuren dar.
3. Modifikation des Fünfrings der Ribose
Die Modifikation des fünfgliedrigen Riboserings wird als chemische Modifikation der dritten Generation bezeichnet, einschließlich verbrückter Nukleinsäure-verriegelter Nukleinsäure-BNAs, Peptid-Nukleinsäure-PNA, Phosphordiamid-Morpholino-Oligonukleotid-PMO. Diese Modifikationen können die Nukleinsäure-Arzneimittelresistenz gegenüber Nukleasen, eine verbesserte Affinität und Spezifität usw. weiter verbessern.
4. Andere chemische Modifikationen
Als Reaktion auf die unterschiedlichen Anforderungen von Nukleinsäure-Arzneimitteln nehmen Forscher üblicherweise Modifikationen und Transformationen an Basen und Nukleotidketten vor, um die Stabilität von Nukleinsäure-Arzneimitteln zu erhöhen.
Bisher sind alle von der FDA zugelassenen RNA-Zielmedikamente chemisch hergestellte RNA-Analoga, was den Nutzen chemischer Modifikationen untermauert.Einzelsträngige Oligonukleotide für bestimmte Kategorien chemischer Modifikationen unterscheiden sich nur in der Reihenfolge, haben aber alle ähnliche physikalische und chemische Eigenschaften und daher gemeinsame pharmakokinetische und biologische Eigenschaften.
Lieferung und Verabreichung von Nukleinsäure-Arzneimitteln
Nukleinsäure-Arzneimittel, die ausschließlich auf chemischer Modifikation beruhen, werden im Blutkreislauf immer noch schnell abgebaut, reichern sich nicht leicht im Zielgewebe an und können die Zielzellmembran nicht effektiv durchdringen, um den Wirkungsort im Zytoplasma zu erreichen.Daher ist die Leistung des Liefersystems erforderlich.
Derzeit werden Nukleinsäure-Arzneimittelvektoren hauptsächlich in virale und nicht-virale Vektoren unterteilt.Zu ersteren gehören Adenovirus-assoziierte Viren (AAV), Lentiviren, Adenoviren und Retroviren usw. Dazu gehören Lipidträger, Vesikel und dergleichen.Aus der Perspektive vermarkteter Arzneimittel sind virale Vektoren und Lipidträger bei der Abgabe von mRNA-Arzneimitteln ausgereifter, während kleine Nukleinsäure-Arzneimittel mehr Träger oder Technologieplattformen wie Liposomen oder GalNAc verwenden.
Bisher wurden die meisten Nukleotidtherapien, darunter fast alle zugelassenen Nukleinsäure-Medikamente, lokal verabreicht, beispielsweise an Augen, Rückenmark und Leber.Nukleotide sind normalerweise große hydrophile Polyanionen, und diese Eigenschaft bedeutet, dass sie die Plasmamembran nicht leicht passieren können.Gleichzeitig können Oligonukleotid-basierte Therapeutika die Blut-Hirn-Schranke (BBB) in der Regel nicht überwinden, so dass der Transport zum Zentralnervensystem (ZNS) die nächste Herausforderung für Nukleinsäure-Medikamente darstellt.
Es ist erwähnenswert, dass das Design von Nukleinsäuresequenzen und die Modifikation von Nukleinsäuren derzeit im Mittelpunkt der Aufmerksamkeit von Forschern auf diesem Gebiet stehen.Für chemische Modifikation, chemisch modifizierte Nukleinsäure, Design oder Verbesserung nicht-natürlicher Nukleinsäuresequenzen, Nukleinsäurezusammensetzung, Vektorkonstruktion, Nukleinsäuresynthesemethoden usw. Technische Gegenstände sind im Allgemeinen patentierbare Anwendungsgegenstände.
Nehmen Sie als Beispiel das neue Coronavirus.Da es sich bei seiner RNA um eine Substanz handelt, die in natürlicher Form in der Natur vorkommt, kann die „RNA des neuen Coronavirus“ selbst nicht patentiert werden.Wenn jedoch ein wissenschaftlicher Forscher zum ersten Mal technisch nicht bekannte RNA oder Fragmente aus dem neuen Coronavirus isoliert oder extrahiert und anwendet (z. B. in einen Impfstoff umwandelt), können sowohl die Nukleinsäure als auch der Impfstoff im Einklang mit dem Gesetz patentiert werden.Darüber hinaus sind die bei der Erforschung des neuen Coronavirus künstlich synthetisierten Nukleinsäuremoleküle wie Primer, Sonden, sgRNA, Vektoren usw. allesamt patentierbare Objekte.
Abschließende Bemerkungen
Anders als der Mechanismus herkömmlicher chemischer Arzneimittel mit kleinen Molekülen und Antikörpermedikamenten können Nukleinsäuremedikamente die Arzneimittelforschung auf die genetische Ebene vor Proteinen erweitern.Es ist absehbar, dass Nukleinsäuremedikamente mit der kontinuierlichen Erweiterung der Indikationen und der kontinuierlichen Verbesserung der Verabreichungs- und Modifikationstechnologien mehr Krankheitspatienten populär machen und nach niedermolekularen chemischen Arzneimitteln und Antikörpermedikamenten wirklich zu einer weiteren Klasse explosiver Produkte werden werden.
Referenzmaterialien:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve-004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Weisheitsmeister.„Analyse der Patentierbarkeit von Nukleinsäure-Arzneimitteln“
4. CICC: Nukleinsäure-Medikamente, die Zeit ist gekommen
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Zeitpunkt der Veröffentlichung: 24.09.2021
